El incidente que alteró la vida de Phineas Gage en el verano de 1848, cuando una vara de hierro penetró su cráneo, revolucionó la comprensión del cerebro humano. Este accidente ocurrió durante la construcción de una vía de ferrocarril, cuando, tras una explosión, un barreno salió disparado y atravesó la corteza prefrontal de Gage. A pesar de sobrevivir, su transformación fue drástica: pasó de ser un joven diligente y responsable a una persona impulsiva, irrespetuosa y agresiva, incapaz de controlar sus emociones y con escasa empatía hacia quienes lo rodeaban. Este cambio conductual, aunque extraño, cimentó la idea de que la corteza prefrontal, hasta ese momento considerada un área inactiva del cerebro, podría ser una pieza clave en la cognición. Hoy en día, casi 180 años después del episodio de Gage, se ha corroborado que la corteza prefrontal actúa como el centro de control de las funciones ejecutivas humanas, funcionando como un director de orquesta en tareas de planificación, toma de decisiones, concentración y adaptación del comportamiento. Este conocimiento proviene de la investigación realizada por Panos Roussos, psiquiatra y director del Centro de Neurogenómica de las Enfermedades en la Facultad de Medicina Icahn de Mount Sinai (EE.UU.). Roussos y su equipo de colaboradores del Consorcio PsychAD han dado un paso importante en el entendimiento de esta región cerebral al desarrollar un atlas genómico y celular que documenta la evolución de la corteza prefrontal a lo largo de la vida. Esta investigación, publicada recientemente en la revista Nature, abre nuevas avenidas para comprender los mecanismos del envejecimiento cerebral y la predisposición a trastornos neuropsiquiátricos. En palabras de Roussos: “Desde el caso de Gage, hemos aprendido mucho sobre la función de esta región, pero continuábamos sin tener una imagen detallada de cómo cambian sus distintos tipos celulares a lo largo de la vida. ¿Qué células experimentan los mayores cambios en la infancia? ¿Cuáles permanecen relativamente estables durante la adultez? ¿Qué procesos biológicos son más relevantes en la vejez?” La investigación comienza a ofrecer respuestas a algunas de estas interrogantes al documentar las variaciones en la expresión génica con el paso del tiempo. El estudio es parte de una serie de artículos publicados en diversas revistas del grupo Nature que analizan la arquitectura molecular y celular de distintos trastornos cerebrales. Este trabajo en particular se enfoca en la corteza prefrontal dorsolateral, un área fundamental para entender el ciclo vital, ya que presenta un desarrollo prolongado y sostiene capacidades cognitivas que pueden verse afectadas por el avance de la edad. Los investigadores midieron la actividad génica en más de 1,3 millones de células de cerebros donados por 284 individuos neurotípicos, con un desarrollo neurológico dentro de la norma, que abarcan desde los 0 hasta los 97 años. De esta manera, lograron identificar cambios biológicos que podrían ser determinantes en la salud cerebral y en la aparición de enfermedades. Resultó evidente que los diversos tipos de células no envejecen de la misma forma ni al mismo ritmo. Los científicos notaron cambios moleculares significativos durante el desarrollo, un período de estabilidad durante la juventud y la vida adulta, y nuevamente modificaciones en la vejez. Roussos menciona: “Los cambios relacionados con el desarrollo fueron particularmente marcados en las neuronas, mientras que en las etapas avanzadas de la vida, muchos de los cambios más notorios se observaron en la glía —las células que proporcionan soporte, aíslan y protegen a las neuronas—, incluyendo alteraciones en la actividad inmunitaria y en las respuestas al estrés celular”. Un hallazgo sorprendente fue identificar los 24 años como un punto de inflexión. A partir de esta edad, se observó que la composición celular de la corteza prefrontal permanece en su mayoría estable. Sin embargo, Roussos aclara que esto no implica que el cerebro alcance su plena madurez para esa edad ni que con ello finalice la adolescencia. “Este hallazgo contribuye a describir la cronología del desarrollo celular; no debe ser interpretado como un límite universal para la edad adulta. Nuestros resultados demuestran que el cerebro sigue presentando cambios moleculares a lo largo de gran parte de la vida”, añadió el investigador. En conjunto, asegura Roussos, el descubrimiento de estos cambios moleculares en las diferentes etapas de la vida “demuestra que los componentes del cerebro siguen cronologías biológicas distintas”. A su vez, propuso que el atlas creado servirá como referencia para otros científicos en el estudio de “cómo esas cronologías se relacionan con la salud y la enfermedad”. Marta Nieto, quien lidera el equipo de investigación sobre el desarrollo de la corteza cerebral en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), destacó el valor de este estudio, señalando que permite seguir de forma individualizada cómo cambia con la edad cada una de las poblaciones celulares principales del cerebro. En sus palabras: “En lugar de considerar el envejecimiento del tejido cerebral como un fenómeno monolítico, los investigadores pueden reconstruir cómo evoluciona cada tipo celular —neurona, astrocito, oligodendrocito o microglía— a lo largo de prácticamente un siglo de vida humana”. La investigadora argumenta que esta labor modifica la perspectiva desde la que se analiza el envejecimiento cerebral: “Quizás, para comprender por qué las neuronas se vuelven vulnerables con el tiempo, no debería enfocarse únicamente en las neuronas mismas, sino también en cómo envejecen las células que las nutren, protegen, y acompañan durante toda su existencia”. En su libro, El cerebro, el teatro del mundo, el neurocientífico Rafael Yuste señala que la corteza prefrontal es un “controlador del comportamiento”, actuando como un “crítico interno” que corrige y censura comportamientos inadecuados, promoviendo conductas apropiadas. Sobre el estudio, destaca su relevancia y, en una conversación, recuerda que el conocimiento acerca de los tipos celulares es “fundamental para entender el funcionamiento de los circuitos neuronales”. Yuste también menciona que “mapear todos los tipos celulares del cerebro era el sueño de Cajal, y hacerlo en la corteza prefrontal humana es especialmente significativo, dado que esa área es donde se concentra el procesamiento de información cognitiva y mental”. Adicionalmente, en otro de los estudios que forma parte de esta colección, se ha llevado a cabo un mapeo de la arquitectura celular y genética de diversas patologías cerebrales, descubriendo que ciertos trastornos comparten vías moleculares comunes, pero también distintivas. Este hallazgo proporciona pistas sobre por qué diferentes trastornos neurológicos y psiquiátricos tienden a convergir en procesos biológicos similares, manteniendo al mismo tiempo características específicas que los diferencian. Roussos afirmó que a partir de estos atlas se está empezando a delinear “un camino hacia nuevas dianas terapéuticas y la próxima generación de tratamientos para estas enfermedades”.
