Desde su aparición, se han evaluado varios agentes terapéuticos para el tratamiento de COVID-19, pero todavía no se ha demostrado que los agentes antivirales sean eficaces. Desde la publicación del informe preliminar realizado por el grupo de profesionales encabezados por el especialista John H. Beigel del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Servicios Uniformados de Ciencias de la Salud (THB) de Estados Unidos, se ha demostrado que la dexametasona reduce la mortalidad (25,7% en el grupo de atención habitual frente a 22,9% en el grupo de dexametasona), con el mayor beneficio observado entre los pacientes que reciben tratamiento mecánico invasivo. ventilación.
Remdesivir (GS-5734), un inhibidor de la ARN polimerasa viral dependiente de ARN con actividad inhibidora in vitro contra el SARS-CoV-1 y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), se identificó pronto como un prometedor candidato terapéutico para COVID-19 debido a su capacidad para inhibirlo in vitro. Además, en estudios con primates no humanos, el remdesivir iniciado 12 horas después de la inoculación con MERS-CoV 10,11 redujo los niveles de virus pulmonares y el daño pulmonar.
Para evaluar la eficacia clínica y la seguridad de los supuestos agentes terapéuticos en investigación entre adultos hospitalizados con COVID-19 confirmado por laboratorio, los mismos especialistas diseñaron un ensayo de plataforma adaptativa para realizar rápidamente una serie de pruebas de fase 3, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo.
EL PLANTEO DEL ENSAYO
El resultado primario fue el tiempo de recuperación, definido como el primer día, durante los 28 días posteriores a la inscripción, en el que un paciente cumplió con los criterios para la categoría 1, 2 ó 3 en la escala ordinal de ocho. Las categorías son: 1, no hospitalizado y sin limitaciones de actividades; 2, no hospitalizado, con limitación de actividades, requerimiento de oxígeno domiciliario o ambos; 3, hospitalizado, que no requiere oxígeno suplementario y ya no requiere atención médica continua (se usa si la hospitalización se extendió para el control de infecciones u otras razones no médicas); 4, hospitalizado, que no requiere oxígeno suplementario pero requiere atención médica continua (relacionada con COVID-19 u otras afecciones médicas); 5, hospitalizado, requiriendo oxígeno suplementario; 6, hospitalizados, que requieren ventilación no invasiva o el uso de dispositivos de oxígeno de alto flujo; 7, hospitalizado, recibir ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO); y 8, muerte.
El resultado secundario clave fue el estado clínico al día 15, evaluado en la escala ordinal. Las medidas de resultado de seguridad secundarias incluyeron eventos adversos de grado 3 y 4 y eventos adversos graves que ocurrieron durante el ensayo, interrupción o suspensión temporal de las infusiones y cambios en los valores de laboratorio evaluados a lo largo del tiempo.
De los 1114 pacientes cuya elegibilidad se evaluó, 1062 se sometieron a aleatorización; 541 fueron asignados al grupo de remdesivir y 521 al grupo de placebo (población por intención de tratar). El 15% se clasificó como con enfermedad leve a moderada y 85% estaban en el estrato de enfermedad grave. De los asignados para obtener remdesivir, 98,2% recibieron el tratamiento asignado. En 52 pacientes se interrumpió el tratamiento con remdesivir antes del día 10 debido a un evento adverso o un evento adverso grave distinto de la muerte y 10 retiraron el consentimiento. De los asignados para recibir placebo, 99,2% lo obtuvieron según lo previsto. Setenta pacientes interrumpieron el placebo antes del día 10 debido a un evento adverso o un evento adverso grave distinto de la muerte y 14 retiraron el consentimiento.
Un total de pacientes en el grupo de remdesivir y en el grupo de placebo completaron el ensayo hasta el día 29, se recuperaron o murieron. La población tratada incluyó a 1.048 pacientes.
La edad media de los individuos fue de 58,9 años y el 64,4% eran varones. Sobre la base de la evolución epidemiológica de COVID-19 durante el ensayo, el 79,8% se inscribieron en centros de América del Norte, el 15,3% en Europa y el 4,9% en Asia. El 53,3% de los participantes eran blancos, el 21,3% negros, el 12,7% asiáticos y el 12,7% fueron designados como otros o no informados; 23,5% eran hispanos o latinos. La mayoría de los pacientes tenían una (25,9%) o dos o más (54,5%) de las condiciones coexistentes preespecificadas en el momento de la inscripción, más comúnmente hipertensión (50,2%), obesidad (44,8%) y diabetes mellitus tipo 2 (30,3%).
El promedio del número de días entre el inicio de los síntomas y la aleatorización fue de 9. Un total de 90,1% personas tenían enfermedad grave en el momento de la inscripción; 26,8% cumplieron con los criterios de la categoría 7 en la escala ordinal, 18,2% con 6, 41,0% con 5 y 13,0% categoría 4. Al 1,% les faltaba la escala ordinal datos al momento de la inscripción; todos estos pacientes interrumpieron el estudio antes del tratamiento. Durante el estudio, 35,6% recibieron hidroxicloroquina y 23,0% recibieron un glucocorticoide.
IDEAS DEFINITIVAS
Los pacientes del grupo de remdesivir tuvieron un tiempo de recuperación más corto que los pacientes del grupo de placebo (promedio de, 10 días, en comparación con 15 días). En el estrato de enfermedad grave ese promedio de recuperación fue de 11 días, en comparación con 18 días. El índice de tasa de recuperación fue mayor entre los pacientes con una puntuación ordinal inicial de 5; entre los pacientes con una puntuación inicial de 4 y aquellos con una puntuación inicial de 6, las estimaciones de la razón de tasas para la recuperación fueron 1,29, respectivamente. Para aquellos que recibieron ventilación mecánica o ECMO en el momento de la inscripción (puntuación ordinal inicial de 7), la tasa de tasa de recuperación fue 0,98.
Las probabilidades de mejora en la puntuación de la escala ordinal fueron más altas en el grupo de remdesivir, según lo determinado por un modelo de probabilidades proporcionales en la visita del día 15, que en el grupo de placebo.
Las estimaciones de mortalidad al día 15 fueron del 6,7% en el grupo de remdesivir y del 11,9% en el grupo de placebo; las estimaciones para el día 29 fueron 11,4% y 15,2% en dos grupos, respectivamente. Las diferencias entre los grupos en la mortalidad variaron considerablemente según la gravedad inicial, con la mayor diferencia observada entre los pacientes con una puntuación ordinal inicial de 5.
Los pacientes del grupo de remdesivir tuvieron un tiempo de mejora más corto de una o dos categorías en la escala ordinal desde el inicio que los pacientes del grupo de placebo. La duración inicial de la estancia hospitalaria fue más corta en el grupo de remdesivir que en el grupo de placebo (media de 12 días frente a 17 días); El 5% de los pacientes del grupo de remdesivir fueron readmitidos en el hospital, en comparación con el 3% del grupo de placebo.
Entre los pacientes que recibieron oxígeno en el momento de la inscripción, los del grupo de remdesivir continuaron recibiendo oxígeno durante menos días que los pacientes del grupo de placebo (promedio de 13 días frente a 21 días)
De este modo, este nuevo ensayo identificó una terapia antiviral como beneficiosa en el tratamiento de COVID-19. “Nuestros hallazgos generales -certifican los profesionales- fueron consistentes con los hallazgos del documento preliminar: un curso de 10 días de remdesivir fue superior al placebo en el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19. Los pacientes que recibieron remdesivir tuvieron un tiempo de recuperación más corto (el punto final primario) que los que recibieron placebo y fueron más”.
Sus datos también sugieren que el tratamiento con remdesivir puede haber evitado la progresión a una enfermedad respiratoria más grave, como lo demuestra la menor proporción de eventos adversos graves debidos a insuficiencia respiratoria entre los pacientes del grupo de remdesivir, así como una menor incidencia de nuevo uso de oxígeno. entre los sujetos que no estaban recibiendo oxígeno al momento de la inscripción y una menor proporción de personas que necesitaban niveles más altos de soporte respiratorio durante el estudio. El tratamiento con remdesivir se asoció con menos días de uso posterior de oxígeno para los pacientes que lo recibieron en el momento de la inscripción al ensayo y una duración posterior más corta de la ventilación mecánica o ECMO para aquellos que recibieron estas intervenciones en la inscripción.
Acumulativamente, estos hallazgos sugieren que el tratamiento con remdesivir puede no solo reducir la carga de la enfermedad, sino que también puede disminuir el uso de los escasos recursos de atención médica durante esta pandemia.
Dados los resultados preliminares sobre el remdesivir, la FDA emitió una autorización de uso de emergencia el 1 de mayo (modificada el 28 de agosto ), para permitir el uso de remdesivir para el tratamiento en adultos y niños hospitalizados con sospecha o confirmación de laboratorio.
Remdesivir también ha recibido aprobación total o condicional en varios otros países desde entonces. “Sin embargo -advierten los profesionales-, dada la alta mortalidad a pesar del uso de remdesivir, está claro que el tratamiento con un fármaco antiviral solo probablemente no sea suficiente para todos los pacientes”. Las estrategias actuales evalúan el remdesivir en combinación con una variedad de enfoques terapéuticos que incluyen nuevos antivirales.
